Il nome Palagonia sembra derivare da Palìka, antica città fondata da Ducezio attorno al tempio dei Palici nel V secolo a. C. Il paese ha avuto nell'antichità altri toponimi, come Pantalia, Pantegra, Pantagola, forse attribuiti, nei secoli del primo millennio, ai vari agglomerati che in seguito alla distruzione di Palìka da parte dei romani, dopo la seconda guerra servile (102 d.c.), si formarono nelle zone vicine (in contrada Cavoni, S. Giovanni, alla Pastucheria e a Trefontane). Il territorio fu abitato nell'alto medioevo da una consistente comunità cristiana. Passato il terrore della dominazione saracena e con l'avvento del Normanni cristiani, si pensa che questi gruppi si siano riuniti nella località in cui sorse la primitiva Palagonia, cioè alle pendici del Poggio Croce. Nel 1073 la terra di Palagonia fu concessa dal Conte Ruggero al Vescovo di Siracusa, come conferma la bolla, dello stesso anno, del papa Urbano II. Nel 1301 il territorio fu concesso in feudo a Blasco Alagona. La figlia Violante lo portò in dote al marito Ruggero Passaneto, al quale venne però ben presto revocata la concessione. Il dominio dei Gravina sul feudo di Palagonia ebbe inizio nel 1407, con Giacomo Gravina che ottenne la concessione del vassallaggio da Re Martino, a cui succedette nel 1453 il figlio Carlo. Dopo la morte dell'ultimo discendente dei Gravina, il Principe Francesco Paolo, le terre di Palagonia furono lasciate in eredità all'ospedale Civico di Palermo "Fatebenefratelli", che ne assunse l'amministrazione servendosi di avidi gabelloti del luogo. Questo portò a lotte sociali che culminarono con una sollevazione popolare, risolta nel 1923 con la stipula del contratto definitivo di cessione delle terre direttamente ai contadini.